Figlia del cantante Claudio Villa (morto nel 1987) e della soubrette e ballerina Noemi Garofalo, inizia a studiare canto e pianoforte all'età di cinque anni.
Conosce suo padre all'età di dodici anni: il cantante, però, che nel frattempo si è risposato ed ha avuto altre 2 figlie, rifiuta il riconoscimento legale, che Manuela richiederà insieme al fratello Claudio (più grande di quattro anni) negli anni '80, non appena diventata maggiorenne; la causa, che si protrarrà per molti anni, vedrà la sentenza definitiva solo nel 2004, con la pronuncia della Corte di Cassazione circa la declaratoria giudiziale di paternità del "reuccio della canzone", che consente a Manuela di aggiungere al cognome della madre quello vero del padre (morto nel 1987), e cioè Pica.
Il debutto nel mondo dello spettacolo, dopo una gavetta fatta di serate in piccoli locali e feste di paese, avviene nel 1990, durante la trasmissione Piacere Rai Uno, dove interpreta due canzoni portate al successo da Villa, Granada ed Un amore così grande (rivisitazione di una canzone incisa dal tenore Mario Del Monaco).
Nei mesi successivi viene ospitata da molti programmi come Domenica in e Occhio al biglietto, aumentando anche le serate effettuate in tutta Italia e all'estero (nei Paesi Bassi e negli Stati Uniti, soprattutto per un pubblico di emigranti).
Nel 1992 è ospite fissa della trasmissione della Fininvest Tangent instinct, con Oreste Lionello e Pippo Franco, e l'anno successivo di Saluti e baci, con lo stesso cast; nello stesso anno pubblica il suo primo album, intitolato Un concerto italiano, con rivisitazioni di celebri canzoni italiane.
Nel 1994 ha partecipato al Festival di Sanremo con il gruppo Squadra Italia, costituito da Jimmy Fontana, Nilla Pizzi, Rosanna Fratello, Mario Merola, Wess, Giuseppe Cionfoli, Gianni Nazzaro, Tony Santagata e Lando Fiorini, presentando il brano Una vecchia canzone italiana; subito dopo la manifestazione i cantanti pubblicano un album e partono per un lungo tour mondiale, che tocca tra i tanti paesi anche l'Australia e il Canada.
Nel 1995 doppia le parti canore del personaggio di Pocahontas nell'omonimo film della Disney, interpretando I colori del vento; nel 1999 verrà richiamata per il seguito di questo cartone animato.
L'anno successivo canta in Mondovisione "The tree of paith and peace", di cui è autrice del testo insieme a Guido Maria Ferilli, in occasione del cinquantesimo anno di sacerdozio di Papa Giovanni Paolo II.
Qualche mese dopo partecipa alla trasmissione di Rete 4 Viva Napoli: si tratta di un concorso musicale presentato da Mike Bongiorno, a cui parteciperà altre due volte, nel 2001 (vincendolo) e nel 2002.
Il 1997 è l'anno in cui realizza due speciali insieme a Paolo Limiti dedicati a suo padre, in cui grazie alla tecnologia ha la possibilità di duettare insieme a Claudio Villa; ed al padre è dedicato il suo terzo album, Manuela Villa, pubblicato nel 1999, in cui reinterpreta alcuni successi del reuccio. È nota per aver cantato insieme a Marco Destro numerose sigle dei cartoni animati e telefilm: "Power Rangers", "Superhuman Samurai" e "Action Man" (le ultime due sono state cantate insieme a Marco Gallo e Moreno Ferrara).
È ospite in molte puntate di Alle due su Rai Uno, sempre condotta da Limiti, e nel 2000 partecipa ad un concerto tenuto nella basilica di San Pietro in presenza del Pontefice, con la canzone Getsmani, contenuta nel nuovo album Un amore così grande, in cui vi sono quattro inediti scritti dal fratello Claudio (di cui è coautrice, come Questo amore vola e Anna è) ed interpretazioni di brani di musica classica.
Ad ottobre del 2002 entra nel cast di Casa Rai Uno, presentato da Massimo Giletti.
Il 2003 vede la partecipazione con Torna a Surriento alla trasmissione Napoli prima e dopo, presentata da Luisa Corna, e la pubblicazione di un cd singolo, Chiamo amore, di cui è autrice insieme a Walter Sacripanti.
Dopo un periodo di pausa, dovuto alla maternità, nel 2007 pubblica il libro L'obbligo del silenzio, pubblicato dalle edizioni Armando Curcio Editore, al quale è allegato un CD contenente Ascoltami, canzone nuova dedicata al padre in occasione della ricorrenza del ventennale della scomparsa.
Nel 2007 partecipa, alla quinta edizione de L'isola dei famosi. Viene eliminata dal televoto nel corso della puntata del 17 ottobre 2007, salpa su "l'ultima spiaggia" e resta lì in assoluta solitudine per più di un mese. Si guadagna l'affetto e il sostegno del pubblico e viene così decretata con un vero e proprio plebiscito vincitrice della quinta edizione del programma nella puntata del 28 novembre, battendo al televoto l'altra finalista, Debora Caprioglio con ben il 75% dei voti.
Il 2008 si apre con l'ennesima esclusione dal Festival di Sanremo, e Manuela fa ascoltare la canzone bocciata, Se piove vedo il sole, a Quelli che il calcio da Simona Ventura.
Il 21 gennaio 2008 esce la sua prima raccolta in tutte le edicole in allegato al settimanale Sorrisi e Canzoni dal titolo Raccogliendo emozioni.
Nel novembre 2008 ha debuttato a Palermo come attrice di teatro, nella commedia di Sandro Mayer Un amore grande grande[1].
Nell'aprile 2010 è in scena al Teatro della Nemone - Bagheria con "Via Crucis - Opera Musical" , nel quale dà vita a Maria. La regia è di Claudio Insegno. Il musical sulla passione di Cristo è ideato, musicato, arrangiato e diretto dal maestro Martino Brancatello, messo in scena dalla "Compagnia della Nemone" di Palermo.
Nel maggio 2011 torna a calcare la scena teatrale con lo spettacolo "Taormina 5 stelle vista mare" con Enrico Guarnieri e con la regia di Guglielmo Ferro.
Il 25 febbraio 2012 esce il suo nuovo singolo di sua produzione Io sto qui scritto da Emanuele Castrucci e arrangiato da Francesco Carlesi. Nell'aprile del 2012 debutta nella nuova commedia teatrale Il Gallo con Enrico Guarneri, regia di Guglielmo Ferro. Nel marzo del 2013 al teatro Sistina di Roma festeggia con un concerto dal titolo "Ascoltami Tour" i suoi primi 25 anni di musica.
Nell'estate del 2014 parte per il tour Semplicemente io. Nel dicembre 2014 partecipa come concorrente VIP al lancio del quiz televisivo di Pupo Una canzone per 100.000, sul nuovo canale Agon Channel.
Nel 2015 è nel cast, assieme a Martufello, Stefano Ambrogi e Nadia Rinaldi, della commedia Buon compleanno scritta da Pier Francesco Pingitore.
Nel 2017 lavora in teatro nella commedia Per un pugno di sgay di Pier Francesco Pingitore insieme a Martufello con la produzione di Nevio Schiavone. Nello stessto anno fa parte dello spettacolo Gran follia con Pamela Prati, Martufello, Matilde Brandi, Mario Zamma e Enzo Piscopo.
Nel 2017 e nel 2018 è impegnata con lo spettacolo Roma! di Pier Francesco Pingitore. Con la compagnia del BAGAGLINO nel 2018 interpreta vari personaggi come Madonna, Evita Peron, Anita Garibaldi e Gina Lollobrigida nello spettacolo Femmina riscuotendo consensi come attrice. Successivamente Pier Francesco Pingitore scrive uno spettacolo per lei dal titolo Roma e le Romane. Successivamente in tour con Martufello e Nadia Rinaldi con la regia di Claudio Insegno con una commedia dal titolo L’imbianchino. Nel 2019 pubblica il suo cd di Natale dal titolo "e' Natale" e fa parte dello spettacolo teatrale di Pier Francesco Pingitore "La Presidente" con Valeria Marini. Nel 2020 la troviamo in teatro con " Se la panchina parlasse" di Pier Francesco Pingitore.